שרה נתניהו נולדה בנובמבר 1958 בטבעון שליד חיפה.  היא נשואה לראש הממשלה בנימין נתניהו ואם ליאיר בן 19, חייל בדובר צה"ל, ואבנר בן 15 תלמיד בתיכון שליד האוניברסיטה, חתן התנ"ך של ישראל לשנת תש"ע, וסגן שני לחתן התנ"ך העולמי תש"ע.

שרה היא בת לחוה ז"ל ולשמואל בן ארצי יבל"א, משורר וסופר, מותיקי המורים והמחנכים בישראל.  היא אחות למתניה, פרופסור למתמטיקה, חגי, דוקטור לפילוסופיה, ואמציה, יזם היי-טק, שלושתם   חתני תנ"ך של ישראל.

היא עובדת כפסיכולוגית ילדים מומחית בשרות הפסיכולוגי של עיריית ירושלים.

תיכון:
1974-1977
סיימה לימודי תיכון בתיכון ע"ש גרינברג בטבעון כתלמידה מצטיינת. כתלמידת תיכון נבחרה לקורסי העשרה בתוכנית לתלמידים מחוננים בטכניון שבחיפה.
 
שימשה ככתבת נוער של השבועון "מעריב לנוער".

צבא:
1977-1979
שירתה כמאבחנת פסיכוטכנית באמ"ן. במסגרת זו אבחנה חיילים וחיילות לקורסים וליחידות מובחרות בצבא ובשירות הביטחון.

לימודים אקדמיים:
1979-1984
סיימה תואר ראשון בפסיכולוגיה באוניברסיטת תל אביב (BA). במסגרת הלימודים, עסקה בעבודת פרקטיקום במחלקת השיקום של בית החולים תל-השומר, ובמחלקה הסגורה בבית החולים אבארבאנל בבת-ים.

עבדה כמאבחנת פסיכוטכנית לילדים מחוננים אצל הפסיכולוגית הראשית אריקה לנדאו ועבדה כמאבחנת במרכז שיקום מקצועי של משרד העבודה.

לימודים לתואר שני:
1984-1985
סיימה תואר שני בפסיכולוגיה באוניברסיטה העברית שבירושלים בהצלחה. מסגרת הלימודים לתואר שני כללה בין היתר  עבודת פרקטיקום והתערבות פרטנית עם ילדים והורים והתערבות מערכתית בבתי הספר.

כתבה תזה מחקרית בנושא בדיקת המהימנות הפסיכו-דיאגנוסטית של מבחן ה-"WISC-R". בזמן כתיבת התזה, בסיום התואר שני, עבדה כדיילת אוויר בחברת אל על.

סיימה את כתיבת התזה המחקרית וקיבלה תואר שני M.A בפסיכולוגיה באוניברסיטה העברית בירושלים בשנת 1996.  עבודת התזה שלה דורגה בין 10% מעבודות התזה הטובות ביותר שהוגשו על ידי חבריה ללימודים באותה שנה.

פעילות ציבורית:
1996-1999
במהלך כהונתו הראשונה של בעלה כראש הממשלה, שימשה בהתנדבות כיושבת ראש של הארגונים "יד ביד" לילדים במצוקה  ו"צעד קדימה" לילדים משותקי מוחין. עזרה לארגונים נוספים המסייעים לילדים חולי סרטן, ילדים עם צרכים מיוחדים ומקלטים לנשים מוכות.

עבודה מקצועית:
משנת 2000 ועד היום
הגב' נתניהו חזרה לעבודה מעשית כפסיכולוגית ילדים בשרות הפסיכולוגי של עיריית ירושלים. משמשת פסיכולוגית מקצועית ומומחית, המגיעה  למקום עבודתה מדי יום. במסגרת עבודתה עוסקת באבחונים וטיפולים פסיכולוגיים של ילדים, ושאר העבודות הנדרשות מפסיכולוג ילדים במסגרות חינוכיות שונות ובתחנה של השירות הפסיכולוגי. במסגרת זו מעניקה סיוע על בסיס כמעט יומי לילדים ומשפחות במצוקה.

שרה נתניהו היא רעיית ראש הממשלה הראשונה שגם בתפקידה כרעיית ראש ממשלה מכהן ממשיכה לעבוד כעובדת מן המניין במקצועה כפסיכולוגית ילדים מומחית, בשירות הציבורי. היא אם במשרה מלאה לשני בניה ובת מסורה לאביה בן ה-95.